במשך שנים, סין לקחה תפקיד מוביל בייצור מרכיבים פרמצבטיים פעילים ותרופות גנריות ולא הובילה בחדשנות. בעוד שאבטחת שרשרת האספקה של מרכיבים פרמצבטיים פעילים מוכרת יותר ויותר כעדיפות ביטחונית לאומית על ידי קובעי המדיניות, ההובלה של סין בחדשנות ביוטכנולוגית קיבלה פחות תשומת לב.
במהלך העשור האחרון, סין הפכה את מגזרי הביוטכנולוגיה והביופארמה שלה מכאלו שבולטות בהן תרופות גנריות למעצמות של חדשנות, והחלה למצב את עצמה, כמתחרה רצינית לארה"ב השולטת בתחומים אלו ללא עוררין (עם נוכחות אירופית לא קטנה) לאורך שנים. השקעות ממשלתיות מאסיביות, בשילוב עם רפורמות רגולטוריות והון אנושי מוכשר, הביאו את סין לצמיחה מרשימה בתחומים אלו ויצרו גל סיני חסר תקדים של חדשנות בתחומים אלו. המוצרים הסיניים בתחומים אלו הינם ברמה טכנולוגית גבוהה ביותר. נראה כי במידה שהמגמות הנוכחיות יימשכו, סין תוכל לעקוף את ארה"ב, או לפחות להתקרב אליה מאוד, בתחומי הביוטכנולוגיה והביו-פארמה בעשור הקרוב.
אם ארה"ב לא תוביל את התחום, המשמעות הינה סיכון עתידי רציני לפיו הביוטכנולוגיה תפסיק להיות בידיים של המערב וייפגע הביטחון הלאומי של ארה"ב ושל העולם המערבי. סין מצידה, מעוניינת לשלוט בתחום הביופארמה ופעילותה הכוללת השקעות משמעותיות והחלטות מדיניות חשובות מגיעות מתוך כוונה לעקוף את ארה"ב.
עשור של גידול מאסיבי בהשקעות סיניות
סקטור הביוטכנולוגיה (הכולל בתוכו גם את תחום הביופארמה) של סין, צבר תאוצה רצינית עם יוזמת "Made in China 2025" (MIC 2025), שהושקה ב-2015, ואשר זיהתה את הביוטכנולוגיה כתעשייה אסטרטגית מתפתחת. MIC 2025 היא יוזמה[1] השואפת להבטיח את מעמדה של סין כמוקד כוח עולמי בתעשיות היי-טק (כמו רובוטיקה, תעופה ורכבים חשמליים) ומטרתה להפחית את התלות של סין בייבוא טכנולוגיה זרה ולהשקיע רבות בחדשנות על מנת ליצור חברות סיניות שיכולות להתחרות מקומית וגלובלית ולמצב את סין כשחקנית ערך כמו גרמניה, יפן ודרום קוריאה ולא רק כמקור לייצור זול. התוכנית כללה הפסקת הסתמכותה של סין על טכנולוגיות זרות וייצור חידושים משלה, בייחוד בתחומים כמו machine learning, אשר קשה למתחרים להעתיקם. תכנית MIC 2025 נוצרה בהשראת התוכנית הגרמנית Industry 4.0 (I40).
מאז, ההשקעות הסיניות בתחום זה זינקו. בין השנים 2008 ל-2020, הממשלה הסינית השקיעה כ-3.8 מיליארד דולר למו"פ בביוטכנולוגיה, נתון שהתגבר בשנים שחלפו, עם תוכנית החומש ה-14 לשנים 2021-2025, אשר הגדילה משמעותית את ההשקעה בתחום הרפואי ונתנה לו עדיפות אסטרטגית[2], גם ביחס לתוכניות קודמות. ההשקעות הסיניות בתחום הרפואה ובביוטכנולוגיה בתוכנית החומש הקודמת (התוכנית ה-13), לשנים 2016-2020, מוערכות בכ-100 מיליארד דולר, כולל קרנות ציבוריות ופרטיות.
בשנים האחרונות קצב ההשקעות הסיני בתחומים אלו הואץ. עד ל-2023, הוצאות המו"פ בתחום הביופארמה בסין הגיעו לכ-15 מיליארד דולר בשנה, לעומת כ-35 מיליון דולר בלבד ב-2015, אז תחום הביופארמה בסין היה בחיתוליו, עם דגש על תרופות גנריות ולא על חדשנות כאמור. גם ההשקעות הפרטיות זינקו, כאשר השקעות של קרנות הון סיכון סיניות בביוטכנולוגיה זינקו מכחצי מיליארד דולר ב-2015 לכ-2.5 מיליארד דולר ב-2018 ובשנים האחרונות כבר מדובר בעשרות מיליארדים מדי שנה. חברות כמו WuXi Biologics ו-Innovent Biologics גייסו מיליארדים באמצעות הנפקות ומיזוגים, לעתים בתמיכת ממשלת סין. בשנת 2024 לבדה, נעשו עסקאות רישוי חוץ בהיקף של כ-48 מיליארד דולר, עלייה של פי 15 ביחס לשנת 2020 ועלייה של 8.5% ביחס ל-2023, דבר שמעיד על מעבר ממיקוד מקומי להשפעה גלובלית.
הדבר אינו מקרי וממשלת סין תכננה את ההתפתחות בתחומים אלו באמצעות מדיניות מוגדרת. הרפורמות של הממשלה בתחום אישור תרופות ב-2015 קיצצו את זמני האישורים שניתנו לניסויים קליניים באופן משמעותי, תוך התאמה לסטנדרטים הגלובליים ומשכו חדשנות מקומית וזרה. תוכנית החומש האחרונה שואפת לקצב צמיחה שנתי ממוצע של 10% בתעשיות קשורות עד 2025.
בתתי-תחומים מסוימים, סין כבר עוקפת את ארה"ב. בשנת 2023, חברות סיניות יזמו כרבע מהתחלות הניסויים הקליניים החדשים העולמיים, במיוחד בניסויים ב-phase 1, בלוחות זמנים המהירים ביחס לארה"ב. הזמן הממוצע מרישום התרופה ועד לתחילת הניסוי ירד מ-6.4 חודשים ב-2019 ל-3.8 חודשים ב-2021.
בתרופות ביולוגיות מתקדמות מסוימות, סין כבר מובילה:
1. ניסויים קליניים Phase 1 ואונקולוגיה – ב-2023, סין יזמה כ-25% מכלל הניסויים הקליניים החדשים בעולם, יותר מאירופה ומתקרבת לארה"ב (ששמרה על כ-30-35% מהשוק). בפרט, סין מובילה בניסויי שלב I (השלב הראשוני שבודק בטיחות) ובניסויים באונקולוגיה (סרטן). זמן ההמתנה לאישור ניסויים קליניים ירד מ-31 חודשים ב-2015 ל-2 חודשים בלבד עד 2018, והוא ממשיך להיות מהיר ב-50-100% לעומת ארה"ב. הסיבה לכך שסין מובילה בתחום זה היא הרגולציה המהירה (מאז 2015), אוכלוסייה גדולה ומגוונת לניסויים, ועלויות נמוכות יותר (כ-30-50% פחות מארה"ב).
השוק המקומי העצום של סין והאוכלוסייה המזדקנת שלה (אוכלוסייתה העצומה מספקת נתוני ניסויים קליניים שאין שני להם שכן יש בה מעל ל-200 מיליון בני 65 ומעלה), מניעים את הביקוש לטיפולים חדשניים, בייחוד בתחום האונקולוגיה.
ארה"ב עדיין מובילה בניסויי Phase 3 (אישור סופי לשיווק), בהם נדרשת רגולציה מחמירה יותר ונתונים ארוכי טווח.
2. תרופות ביולוגיות מתקדמות – נוגדנים דו-סגוליים (Bispecific Antibodies) וקוניוגטים של נוגדנים עם תרופות (ADCs)- סין מובילה עולמית בפיתוח ובייצור של נוגדנים דו-סגוליים ושל תרופות ביולוגיות המשלבות נוגדנים עם תרופות כימיות לטיפול ממוקד, בעיקר בסרטן. ב-2023, סין עקפה את ארה"ב במספר התרופות מסוג זה ב"פייפליין" של הפיתוח, עם יותר מ-50 מועמדות סיניות לעומת כ-40 מועמדות אמריקאיות. חשוב לציין ששיתופי פעולה בין חברות סיניות לחברות מערביות נפוצים מאוד ומניעים את ההתקדמות של התרופות הסיניות לשווקים בינ"ל, כולל ארה"ב.
דוגמה לשיפור הסיני בתחום הדו-סגולי – בשנת 2024 ה-Ivonescimab של Akeso גבר על Keytruda של Merck - תרופה עם היקף מכירות של יותר מ-30 מיליארד דולר בשנה. אירוע זה משקף את היכולת של סין לייצר תרופות פורצות דרך.
יחד עם זאת, יש לציין כי מרבית התרופות הסיניות עדיין לא קיבלו אישור מלא מה-FDA למעט אלו שלהלן:
- Loqtorzi (toripalimab) - אושר ב-2023 לטיפול בסרטן נזופרינגיאלי.
- Fruzaqla (fruquintinib) - אושרה ב-2023 לטיפול בסרטן המעי הגס והחלחולת.
- Ryzneuta (efbemalenograstim) – אושרה ב-2023. מדובר בחלבון ביולוגי לשיפור ספירת תאי דם לבנים.
עם זאת, אף נוגדן דו-סגולי או ADC סיני לא אושר עדיין ע"י ה-FDA. זאת מפני שמרבית התרופות הללו נמצאות בשלבי פיתוח מוקדמים עד בינוניים (שלב 1 ו-2). רק מעטות (פחות מכ-15) נמצאות בשלב 3.
יש לציין כי רוב הניסויים הקליניים לתרופות הסיניות מתחילים בסין, שם קיימת תשתית חזקה לביצוע ניסויים מהירים ובעלות נמוכה, בזכות אוכלוסייה גדולה, גיוס מהיר של חולים ותמיכה ממשלתית.
3. תאי T ובמיוחד CAR-T – סין מובילה במספר ניסויי CAR-T (טיפול שבמהלכו תאי T של המטופל מהונדסים להילחם בסרטן), עם יותר מ-300 ניסויים סיניים פעילים ב-2023 לעומת כ-200 בארה"ב. סין גם השיקה טיפולי CAR-T מסחריים זולים יותר (בעלות של כ-50-70 אלף דולר לעומת עלות של כ- 400-500 אלף דולר בארה"ב). בשונה מתרופות מסורתיות לטיפול בסרטן, טיפול בתאי CAR-T משתמש בעיקר בתאי T כדי להפעיל את מנגנון ההגנה הטבעי של הגוף המארח, ובכך לזהות ולהרוג באופן ספציפי תאי גידול סרטני.
4. חיסונים ביולוגיים – סין הפכה ליצרנית מובילה בתחום החיסונים הביולוגיים, בייחוד לאחר מגפת הקורונה. חברות כמו Sinovac ו-CanSino פיתחו חיסונים מהר יותר מחלק מהמתחרות האמריקאיות ומכרו אותם במחירים זולים יותר, דבר שנתן להן יתרון בשווקים מתפתחים (עם זאת, יש לציין כי נכון להיום אף חיסון ביולוגי סיני לא קיבל אישור לשימוש בארה"ב או באירופה). ב-2023, סין ייצאה יותר חיסונים מאשר ארה"ב, והיא ממשיכה להוביל בייצור חיסונים מבוססי mRNA ווירוסים מוחלשים. חלק מהגורמים להובלה הזו הם היכולת המאסיבית של סין לייצר כמויות גדולות של חיסונים והתמיכה הממשלתית בתחום.
יש לציין כי ארה"ב עדיין הינה השחקנית המובילה והיא שומרת על יתרון בתחומים לא מעטים וביניהם עריכת גנים (למשל, CRISPR ובטכנולוגיות עריכת גנים, עם חברות כמו Editas ו-Intellia) ובייצור מולקולות קטנות כמו דבקים מולקולריים, אבל סין הולכת וסוגרת את הפער.
ב-2025, התחזיות צופות כי שוק הביופארמה הסיני יגיע להיקף הכנסות של כ-812 מיליארד יואן[3] (כ-115 מיליארד דולר), עלייה מ-326 מיליארד יואן ב-2020, עלייה מרשימה בהשוואה לשווקים בוגרים ונתון שמשקף קצב צמיחה שנתי העולה משמעותית על זה של ארה"ב (שעולה בין 5-8% בשנה).
חברות ביופארמה אמריקאיות, נוכחות באופן משמעותי בסין. עם זאת, חלקן בשוק הביופארמה הסיני מוגבל ע"י מקומית ויוזמות ממשלתיות כמו "Made in China 2025", שמקדמות ייצור מקומי. עפ"י נתונים עדכניים, חברות זרות (כולל אמריקאיות) מחזיקות בנתח של כ-20-25% משוק התרופות הכללי בסין, אך בביופארמה – תחום שבו סין מתמקדת בחדשנות מקומית – הנתח שלהן עשוי להיות נמוך יותר ואין נתונים מדויקים.
אם נניח שחברות אמריקאיות מחזיקות בנתח של כ-10-15% משוק הביופארמה הסיני ב-2025 (הערכה שמרנית בהתחשב בתחרות המקומית הגוברת), זה מצביע על מכירות של כ-81-122 מיליארד יואן (כ-11-17 מיליארד דולר) מתוך ההיקף הכולל של כ-812 מיליארד יואן. היתרה בשיעור של 85-90% מהשוק, מייצגת הכנסות של חברות סיניות מקומיות ושל חברות זרות לא-אמריקאיות.
חשוב לציין שאירוע ה-Ivonescimab והקיטרודה המצויין בסעיף 2 לעיל אינו אירוע חד פעמי. קיים מספר הולך וגדל של תרופות סיניות חדשות וחדשניות בפיתוח, אשר מלוות גם בעלייה בכמות הניסויים הקליניים, בהסכמי הרישוי וברכישות הסיניות ע"י זרים. חברות תרופות מערביות ביצעו כשליש מעסקאות הרישוי הגדולות – בשווי של 50 מיליון דולר או יותר, יחד עם חברות סיניות בשנה האחרונה, פי 3 ביחס ל-2020. בשנת 2024, שווי התרופות הסיניות שנמכרו לחברות מערביות הגיע ל-48 מיליארד דולר, פי 15 ביחס ל-2020. חשוב לומר שבעסקאות רישוי, מדובר בדרך כלל בהעברת זכויות לפיתוח, ייצור או שיווק של תרופות (כימיות וביולוגיות כאחד), בחדשנות או במוצרים בעלי ערך גבוה, ולא בחומרי גלם או בתרופות גנריות שערכן נמוך. גנריקה וחומרי גלם עדיין יכולים להיות חלק מהתמהיל, אבל ככל הנראה הם לא המרכיב העיקרי של הסכום. ,Merck GSK ו-AstraZeneca חתמו כולן על עסקאות רישוי שכאלה. חברות הפארמה המערביות מבקשות להרחיב את מגוון המוצרים שלהן כשהן מתמודדות עם פקיעת פטנטים של תרופות בשנים הקרובות, זאת בעוד שיצרניות התרופות הסיניות מתמודדות עם אתגרים בשוק המקומי בעקבות תיקון משטר התמחור שאילץ אותן להוריד את מחירי התרופות החדשניות. הורדת המחירים בסין אילצה את יצרניות התרופות הסיניות לחפש צמיחה מעבר לים.
רישוי תרופות סיניות בארה"ב – האם אפשרי?[4]
אחד היתרונות הבולטים של הסיניים, כאמור, הוא הליך הניסויים המהיר, יחסית, להליך האמריקאי וכן העלות הזולה יחסית שלו, ואכן אנו רואים שבשלבי הניסויים המוקדמים, סין כבר עוקפת את ארה"ב, מבחינת היקף הניסויים המתבצעים, כאמור. השאלה העולה היא מה יקרה בשלב השלישי של הניסויים הקליניים בתרופות הסיניות והאם ה-FDA ידרוש ששלב זה יבוצע באמריקה או באירופה על מנת לאשר את התרופות הללו לשימוש בארה"ב.
חשוב לומר שה-FDA חתום על הסכמי שיתוף פעולה עם הרשות הלאומית למוצרים רפואיים של סין (MMPA) אך הוא לא מסתמך באופן אוטומטי על אישורי ה-MMPA והוא מבצע הערכה עצמאית של הנתונים. בנוסף, ידוע כבר כי ה-FDA מאט את תהליך האישור[5] [6]הפוטנציאלי של עשרות תרופות חדשות שפותחו בתחילה עבור השוק הסיני והרגולטורים מביעים דאגה ממחקרים קליניים שבוצעו עבור אישור השימוש בתרופות בסין, שכן קיימים הבדלים גנטיים והבדלים באורח החיים בין הקהלים השונים במדינות השונות. כאשר תרופות נבדקות רק או בעיקר במדינה אחת, כמו סין, קשה להעריך אם לתרופה יהיו את אותן יתרונות ואת אותו פרופיל בטיחותי עבור אוכלוסיית ארה"ב. בנוסף, יש גם חשש מצד הרגולטורים בארה"ב שחלק מהנתונים ממחקרים סיניים עלולים להיות מזויפים.
נכון להיום, ה-FDA לא מחייב באופן מוחלט ששלב 3 של הניסויים הקליניים יתבצע דווקא בארה"ב. עם זאת, ישנם תנאים ודרישות מחמירות שחברה סינית (או כל חברה זרה) חייבת לעמוד בהם כדי שה-FDA יאשר נתונים מניסויים שבוצעו מחוץ לארה"ב, כולל בסין:
- עמידה בתקני ICH-GCP: הניסויים הקליניים נדרשים לעמוד בתקני GCP (Good Clinical Practice) של ועדת ה-ICH. בין התקנים חלים כללי אתיקה ושקיפות, תיעוד קפדני וכן בקרה על איכות הנתונים. ניסוי שבוצע בסין ועומד בתקנים אלו, עשוי להתקבל ע"י ה-FDA. אי עמידה בתקנים אלו עשויה להביא לדרישה לקיום ניסוי בארה"ב.
- איכות הנתונים ושקיפותם: אמינות הנתונים, תהליך איסופם, ניהולם והדיווח עליהם חשובים מאוד ל-FDA. חשש לחוסר סדר או לחוסר שקיפות (למשל, במדינות עם פיקוח רגולטורי פחות מחמיר), עשוי לגרום ל-FDA להעמיד דרישות נוספות או לדחות לגמרי את תוצאות הניסויים.
- רלוונטיות עבור האוכלוסייה האמריקאית: ה-FDA עשוי לדרוש כי הניסויים שבוצעו יהיו רלוונטיים לאוכלוסייה המקומית בארה"ב מבחינה גנטית, מבחינת אורח החיים האמריקני ועוד. ניסוי שנערך בסין רק על אוכלוסייה מקומית, עשוי שלא לספק את ה-FDA ויידרש ניסוי נוסף. גם מקרה בו מדובר במחלה ששכיחותה או מאפייניה שונים בארה"ב ביחס לסין, או מקרה בו יש דרישה ספציפית להוכחת בטיחות או יעילות באוכלוסייה אמריקאית, עשויים לגרום לכך שנתוני הניסוי הסיני לא יהיו מייצגים ולדרישה מצד ה-FDA לקיום ניסוי בארה"ב.
- בדיקות ופיקוח: ה-FDA עשוי לבצע ביקורות באתרי הניסוי, גם מחוץ לארה"ב. אתר סיני שלא מאפשר גישה לנציגי ה-FDA עלול לגרום לפסילת הניסוי שבוצע בו.
למרות ההתקדמות הלא פחות ממטאורית של סין בתחום הרפואי, ארה"ב עודנה המובילה העולמית בחדשנות בביופארמה, עם תקציב ממשלתי של כ-48 מיליארד דולר מהמכון הלאומי לבריאות (NIH)[7] ומערכת פטנטים איתנה שהניבה 94.58 מיליארד דולר בשנת 2024 (פי 2.6 על כל דולר של מימון NIH) – חלקם כהכנסות ממכירות וחלקם כרויאלטיז (לא קיים פירוט מדויק). יחד עם זאת, שינויים במדיניות מאיימים על יתרון זה:
- ממשל ביידן קיצץ את המימון לתחום למרות שהמימון מצד סין למחקר עלה, וכעת הקיצוצים הנוספים שצפויים ע"י ממשל טראמפ עלולים להחמיר את המצב. מנגד, נראה שממשל טראמפ החדש בארה"ב יילחם כדי להגן על האינטרסים של ארה"ב, וזה כולל השקעה בחברות ביוטכנולוגיה אמריקאיות, דבר שעשוי לספק רוח נגדית בשנים הקרובות.
- בפברואר הודיע ה-NIH[8] כי הוא יגביל את מימון עלויות המחקר העקיפות של אוניברסיטאות ל-15%, ירידה מממוצע היסטורי של 40% (הדבר עלול לקצץ במחקר האוניברסיטאות ב-4 מיליארד דולר בשנה). כספים אלו חיוניים למימון הציוד, התחזוקה והצוות למרכזי מחקר מורכבים ויקרים ולהכשרת הדור הבא של החוקרים. בנוסף, מתחים גיאופוליטיים כמו חוק ה-BIOSECURE, המונע את שיתוף הפעולה עם חברות סיניות, עלולים לפגוע בהתפתחות התחום בארה"ב. בניגוד לכך, מימון המו"פ בסין עולה בהתמדה ב-10% בשנה, אפילו על רקע האטות כלכליות.
בתקופה בה סין מגבירה את ההשקעה בחדשנות הביופארמה, ארה"ב אינה יכולה להרשות לעצמה קיצוצים גדולים במימון התחום. הובלת התחום תלויה ביכולת המדינה להמשיך ולגלות תגליות חדשות ולהוציא אותן לשוק במחיר סביר. למרות זאת, ה-NIH הודיע על קיצוצים במימון מחקר עקיף, ולפחות 20 אוניברסיטאות בארה"ב הודיעו על הקפאת גיוס עובדים, כאשר מעל ל-30 אוניברסיטאות אמריקאיות הפחיתו את מכסות הקבלה לדוקטורט, בעיקר בתוכניות ביופארמה[9].
חשוב לומר גם שאמנם המלחמה בין ארה"ב לסין בתחום הביוטכנולוגיה נותרה שקטה יחסית בקרב הציבור, והיא מוצגת לרוב לציבור כתחרות כלכלית על חדשנות ועל שווקים. אך חשוב לשים על השולחן את המציאות המורכבת ואת העובדה שלתחום זה אספקטים אזרחיים וצבאיים כאחד, בעלי השפעות מרחיקות לכת. כך לדוגמה, הם יכולים להשפיע גם על יכולתה של מדינה בביצוע חיסולים ממוקדים ובביצוע השמדה המונית, בדומה לעוצמה של נשק גרעיני ואף מעבר לכך (בשנת 2016, קהילת המודיעין האמריקאית ציינה[10] את עריכת הגנים, ובייחוד טכנולוגיות כמו CRISPR, כטכנולוגיה שיכולה לייצר כלי נשק ביולוגיים חדשים להשמדה המונית).
חידושים בהנדסה גנטית, בביולוגיה סינתטית, בביופארמה, ב-AI, בננוטכנולוגיה ובנוירוטכנולוגיה מעניקים למעצמות כלים רבי עוצמה, שיכולים לשמש למטרות שלום (כמו פיתוח תרופות מותאמות אישית או לטיפול במחלות נדירות) אך גם להגנה או למלחמה (כמו יצירת חיילים משופרים גנטית, פיתוח נשק ביולוגי סלקטיבי או שיבוש מערכות העצבים של אויבים).
מבחינת סין, לביוטכנולוגיה ולביופארמה יש תפקיד מרכזי כפול – הן מנוע להתפתחות כלכלית ולהשגת מעמד של מעצמה טכנולוגית מובילה אך הן גם מוקד מרכזי בהבטחת ביטחון לאומי ובהגברת העצמאות האסטרטגית שלה. סין השקיעה מיליארדים בפרויקטים ששמים דגש על חדשנות ביוטכנולוגית, ובמקביל הקימה מערכות מחקר צבאיות שחוקרות יישומים דו-שימושיים של החדשנות הנ"ל. סין שואפת לא רק להדביק את ארה"ב, אלא לעקוף אותה, ובקצב הנוכחי, היא עשויה אף להצליח בכך. לעומת זאת, ארה"ב נאבקת לשמור על יתרונה תחת מגבלות רגולטוריות, חששות אתיים ותחרות גוברת על כישרונות ומשאבים.
